徐楓(王詩槐 飾)送女兒丹丹赴莫斯科時發現申克(麥柯 飾)一伙登上東方國際快車，他向何局長報告的同時隨車追蹤。申克布暑劫持列車以全車乘客為人質向境外逃竄，哈文、陶然、逃犯林金樹、小偷辛筠、策劃縱火以性命換取保險的賈軍、身患絕癥去和初戀女友訣別的李春曉、追求旅游品位的暴發戶姜小鵬夫婦也都登上了這趟列車。霎時間，徐楓和車長王平緊急應對，形形色色的人物也各自展開自己的行動，旅途將是五彩紛呈、兇險莫測。