張歆藝在劇中的角色是延續生活中“二姐”風范，扮演一個常會沖動“犯二”的白富美，麻辣直率的韓文靜，被稱為“犯二”女青年，家境顯赫，性格豪爽，卻一心想要當單身媽媽，天天吵著要生孩子，嚷嚷著要當媽。劇中相親時會曝出“你妹啊”之類的對白，還有一間自己的設計室，是個衣食無憂、只是偶爾會沖動犯二，同時也是一位敢做敢為的“二姐“。身為閨蜜也在背后默…

蔣欣在劇中挑梁出演都市職場勵志女青年王媛，王媛是一個獨自在外打拼事業的四川妹子。角色的方言對于生在北方、長在北方的蔣欣來說是一個不小的挑戰。蔣欣向同組的四川籍女演員張歆藝取經，在劇組苦練四川方言。她扮演的王媛是一個出身不高的女人，是一個事業型的女人，在感情生活上卻是一個弱者，不懂得如何處理感情。她在感情上得不到回報，在事業上又頻頻失利，還要面對著父母望女成鳳的壓力，家人又不理解自己在外打拼的艱辛，…

柳小海此次在《麻辣閨蜜》中一改往日硬漢形象，飾演了一位有點文藝，有點幽默的事業型男劉焱，與韓文靜(張歆藝飾)是大學同學，從大學一直單戀多年。后來再次相遇之后就深深的愛上韓文靜，并一直瘋狂追求，最終憑借其執著的心感動對方，最終走在一起，有情人終成眷屬。柳小海表示這個角色給了自己很大的表現空間，也是演的最輕松的一次。

童瑤飾演的則是女編劇周小北，她性格散漫，妄想成為一名編劇，與花心前任上演了一段糾纏不清的愛情故事，被稱為“文藝青年”。曾經有過一次失敗的婚姻，但還保留著80后女生活潑俏皮的一面，也有文藝女青年特有的浪漫和敏感，是三閨蜜中最有智慧和遠見，緊要關頭能沉得住氣，壓得住陣的一位，可以說是劇中的最靠譜閨蜜。

一位極具個人魅力的都市極品高富帥，公司的業務骨干，相貌堂堂，收入頗豐，用現在時髦的詞語來概括就是典型的“高富帥”。為了演繹好劇中的角色，朱宏嘉在開拍前積極運動健身，力求與劇本中所描述的角色一致。朱宏嘉笑稱，希望電視劇在播出的時候能迷倒一片“白富美”。朱宏嘉飾演的樊斌與周小北(童謠飾)大學時期戀愛，直到畢業多年都未走進結婚殿堂。好不容易要結婚了，樊斌卻在結婚前一天上演了逃婚的戲碼。…

戚跡飾演的人氣魅力醫生成曉峰與青年女畫家韓文靜(張歆藝飾)在劇中出演一對情侶，兩人在外形上十分養眼，在感情上的起起落落卻牽絆人心。再度飾演高富帥醫生成曉峰的戚跡，與張歆藝飾演的韓文靜有著精彩對手戲，是這個戲唯一一個帥哥型的男神，在性格風風火火的韓文靜(張歆藝飾)猛烈追求下，二人歷經波折成為男女朋友。兩人拍戲時火花四射，戚跡揚言“拿下”2姐，張歆藝隨后害羞表示心甘情愿被拿下。